O tempo de sangramento é um teste feito para determinar a capacidade de coagulação sangüínea "in Vivo" de pacientes que serão submetidos a cirurgias. O tempo normal de sangramento geralmente se encontra entre 1 a 3 minutos em indivíduos normais. Alterações nos tempos de sangramento podem ocorrer em estados patológicos (hepatopatias, diabetes e hemofilias), ou pelo uso de drogas com atividade anticoagulante (antiinflamatórios não esteróides, antibióticos de largo espectro e compostos cumarínicos). Nestes casos a prévia suspensão do uso do fármaco já é suficiente para retornar ao tempo normal de coagulação.

PARA REFLETIR...

• Explique as alterações observadas, nos tempos de sangramento, antes e após a administração do ácido acetilsalicílico.
• Qual o mecanismo de ação dos antiinflamatórios não esteroidais (AINEs) na diminuição da coagulação sangüínea?
• Qual o efeito e o mecanismo de ação dos seguintes fármacos na coagulação sangüínea:

Antibióticos de largo espectro

Vitamina K

Heparina

Hidroxicumarina (cravo da Índia)

O anticoagulante oral de maior utilização no nosso meio é a varfarina (hidroxi-cumarina-femprocumon), a qual tem demonstrado manter o Tempo de Protrombina (TP) razoavelmente estável quando monitorado pela Relação Normalizada Internacional (RNI).

A varfarina diminui a quantidade de vitamina K ativa ao dificultar a sua regeneração. A vitamina K em sua forma ativa, por sua vez, é cofator na reação de carboxilação dos resíduos do ácido glutâmico nos fatores II, VII, IX e X, e também na proteína S e proteína C da coagulação. Como resultado, a terapêutica pela varfarina ao provocar redução da vitamina K ativa, irá ocasionar deficiência na atividade daqueles fatores de coagulação com prolongamento do TP. Os pacientes com leve deficiência de vitamina K podem ter o seu Tempo de Tromboplastina Parcial Ativado normal.

Pacientes anticoagulados que vêm se mantendo com os índices de RNI satisfatórios para a sua condição, sem nenhuma alteração na posologia da varfarina podem, inesperadamente, apresentar modificações significativas do RNI, para mais ou para menos. Considerando os riscos para os pacientes decorrentes dessas oscilações da atividade coagulante, adquire grande relevância o conhecimento dos fatores que podem interferir na terapêutica e os mecanismos envolvidos nessa anticoagulação.

Farmacocinética

A varfarina administrada por via oral sofre rápida e total absorção gastrointestinal e liga-se fortemente à albumina plasmática. A concentração máxima no sangue ocorre uma hora após a ingestão, porem, em virtude do seu mecanismo de ação, este pico não coincide com o seu efeito farmacológico anticoagulante máximo, o qual ocorre cerca de 48 horas mais tarde. O efeito de uma dose única só começa depois de 12-16 horas e dura 4-5 dias.

A varfarina é metabolizada pelo sistema hepático citocromos P450 e a sua meia vida é da ordem de 40 horas. Como existe uma elevada quantidade de fármacos de uso rotineiro que são metabolizados por essa mesma via, a associação destes, competindo com a varfarina pela mesma via, poderá provocar oscilações importantes na anticoagulação dos pacientes. Assim, tanto a introdução como a suspensão destes fármacos poderá modificar o RNI.

Por outro lado, a indução de diferentes formas de citocromos P450 por uma determinada droga, pode estimular o metabolismo da mesma e também o de outras drogas que sejam susbstrato desse mesmo citocromo. Um exemplo deste evento é a associação de fenobarbital – potente indutor de citocromo P450 – e de varfarina. Quando um paciente é tratado simultaneamente com estas duas drogas, serão necessárias altas doses de varfarina para manter a anticoagulação em níveis adequados, porque o fenobarbital ao induzir o sistema citocromo P450, faz com que a varfarina seja eliminada em uma velocidade mais rápida e tenha a sua efetividade terapêutica reduzida. Problemas clínicos serão criados quando o fenobarbital for removido do esquema de tratamento sem a correspondente diminuição da dose da varfarina. Este exemplo se aplica a uma grande gama de drogas, cujas interferências estão elencadas, em sua maioria, no Manual de Exames de Laboratório do IACS.

Posologia

Com uma dose de 10 mg uma vez ao dia, serão necessários 5 a 10 dias (5 meias vidas) para atingir um equilíbrio terapêutico. O ajuste da dose ideal, para induzir a anticoagulação e sem chegar a provocar hemorragias, pode demandar algum tempo, porque o efeito de uma determinada dose só é observado dois dias após a sua administração. Geralmente a dose é ajustada para fornecer um RNI de 2,0 a 3,0, sendo este alvo variável em função da situação clínica.

A posologia deverá levar em conta, também, a existência ou não dos fatores que podem potencializar ou reduzir o efeito anticoagulante da varfarina.

Fatores que potencializam o efeito anticoagulante

Hepatopatias que interferem na síntese dos fatores da coagulação. Elevação da taxa metabólica: febre e tireotoxicose.

a) Reduzem o catatabolismo hepático da varfarina: cimetidina, imipramina, cotrimaxazol, cloranfenicol, ciprofloxacina, metronidazol, amiodarona e antifúngicos (azóis).

b) Inibem a função plaquetária: moxalactama, carbenecilina, aspirina.

c) Deslocam a varfarina da albumina aumentando a concentração plasmática da fração livre: alguns anti-inflamatórios não esteróides e hidrato de cloral.

d) Inibem a redução da vitamina K: cefalosporinas.

e) Diminuem a disponibilidade de vitamina K: antibióticos de largo espectro e algumas sulfonamidas, ao deprimir a flora intestinal sintetizadora de vitamina K.

f) Bebidas alcoólicas: numa primeira fase, ao competir com a varfarina na mesma via metabólica, irão potencializar seus efeitos. A longo prazo o efeito é inverso: o consumidor crônico de álcool ao induzir uma maior atividade do citocromo P450 irá aumentar a eliminação da varfarina e, portanto, serão necessárias maiores doses desta para obter o mesmo efeito.

Fatores que reduzem o efeito anticoagulante

Na gravidez por aumento na síntese dos fatores de coagulação, e no hipotireoidismo por redução na degradação desses fatores, irá ocorrer redução na resposta à varfarina.

Várias drogas reduzem a eficácia da varfarina, exigindo o uso de doses maiores. Se a dose da varfarina não for reduzida por ocasião da interrupção do fármaco que estava interagindo, poderá haver uma anticoagulação excessiva e ocorrência de hemorragias.

a) Vitamina K: oriunda de alimentação parenteral e preparados vitamínicos. Alimentos como couve, couve-flor, espinafre, brócolis, repolho, agrião, aspargo, ervilha, alface, folhas de nabo, chá verde, fígado, abacate e azeite de oliva, devem ter a ingesta padronizada.

b) Drogas que induzem as enzimas P450 hepáticas: rifampicina, carbamazepina, barbitúricos e griseofulvina.

c) Drogas que reduzem a absorção da varfarina: colestiramina, fibras, orlistat e trânsito gastrointestinal acelerado.

Os vinhos tintos são benéficos a saúde, segundo pesquisadores, por apresentarem efeito anticoagulante, protegendo contra obstruções nas artérias. A sustância que está sendo responsabilizada por essa ação, o resveratol, é encontrada na casca e sementes das uvas tintas e transferida para o vinho no seu processo de elaboração.

O vinho bebido moderadamente estimula o funcionamento de todos os órgãos internos, incluindo o coração e todo o sistema digestivo, a circulação e a limpeza das veias. Os médicos recomendam o consumo diário de dois cálices durante as refeições.

Paciente refere ter sido picado por cobra. Pode trazer o animal.

• Reconhecer a cobra, se possível, verificando se apresenta características de venenosa (principal-mente se possui fosseta loreal).
• Lembrar que aproximadamente 45% do total de acidentes ofídicos que recebemos são causados por Cobras Não Venenosas.
• Avaliar se existem sintomas e/ou sinais de envenenamento.
• Na nossa região as síndromes de envenenamento ofídico podem ser devidas a acidentes botrópicos (78%), crotálicos (20%) ou elapídicos (2%).

AÇÕES DOS VENENOS E ABORDAGEM CLÍNICA INICIAL DOS ACIDENTES OFÍDICOS

OBS.: As lachesis não são encontradas no sudeste.

• O tratamento eficaz desses envenenamentos é feito pela aplicação intravenosa (iv) de soro anti-veneno (SAV), específico para cada gênero de serpente, assim:

• Soro anti-botrópico (SAB): 1 ml neutraliza 5,0 mg de veneno das "jararacas".
• Soro anti-crotálico (SAC): 1 ml neutraliza 1,5 mg de veneno das "cascaveis".
• Soro anti-elapídico (SAE): 1 ml neutraliza 1,5 mg de veneno de "corais".

Limpar com água (e sabão) o local da picada para avaliar se já existem lesões.

1. Colheita de sangue para determinação de creatinina, sódio, potássio, CK-MB, AST e hemograma completo no laboratório de urgência. A determinação de TP, TPPA e fibrinogênio será realizada no Laboratório de Toxicologia. Caso o Laboratório de Toxicologia não esteja funcionando, realizar o tempo de coagulação (TC), com técnica adequada.

2. Colheita de 8 ml de sangue em tubo sem anticoagulante, para realização posterior de teste de ELISA (entregar no Laboratório de Toxicologia ou guardar na geladeira).

3. Iniciar gotejamento de 500 ml de soro glico fisiológico 5% ou soro fisiológico, para correr em meia hora, com o objetivo de hidratar e manter acesso venoso para as próximas etapas.

4. Iniciar esquema de proteção contra possíveis reações de hipersensibilidade ao SAV administrando bloqueadores da histamina conforme segue:

• 30 minutos antes do SAV administrar I.V.:
• Maleato de destroclorfeniramina (antagonista dos receptores H₁ da histamina): 0,08 mg/kg na criança e 5 mg no adulto
• Cimetidine (antagonista dos receptores H₂ da histamina): 10 mg/kg na criança e 300 mg no adulto
• Hidrocortisona: 10 mg/kg na criança e 500 mg no adulto

Colher URINA para exame de rotina e guardar o restante da micção em frasco com conservante (Azida sódica 20%), usando 2 gotas para cada frasco. É muito importante insistir com o paciente para que ele colha a urina antes da aplicação do SAV, e mesmo que seja um volume pequeno separá-lo para as duas finalidades.

Marcar na papeleta e no rótulo dos frascos o volume urinário total do qual estão sendo retiradas as amostras, o dia e a hora. Aproximadamente 30 minutos após o esquema de proteção, administrar o SAV, por via intravenosa, sem diluição, gota a gota, durante 15 a 30 minutos, sob VIGILÂNCIA CONTÍNUA DA EQUIPE MÉDICA. Usar doses iguais de SAV em adultos e crianças. Devem estar preparadas para uso imediato, se necessário: solução aquosa milesimal de adrenalina; aminofilina; oxigênio; soluções salinas e material de entubação.

Colher URINA para exame de rotina e guardar amostra com conservante, como no item 5, da 1ª e 2ª micção após a aplicação do SAV, com as mesmas recomendações do item 5.

Solicitar a realização de ECG nas primeiras 6 horas.

Repetir TP, TPPA e fibrinogênio 24 horas após aplicação do SAV mesmo que a 1ª amostra colhida na entrada não tenha apresentado alterações nesses exames.

OBSERVAÇÃO: Apesar de ter sido administrado o esquema de proteção (pré-medicação), podem ocorrer reações de hipersensibilidade que obriguem à diminuição ou mesmo suspensão temporária do gotejamento do SAV. Logo que controladas (até pelo uso de adrenalina), o SAV deverá ser reiniciado e aplicado conforme programado.